La Trofinetida (también conocida como NNZ-2566) y el NNZ-2591, son análogos sintéticos de glipromato («GPE«) y glicina-prolina cíclica («cGP«) respectivamente, cada uno de los cuales se produce naturalmente en el cerebro y está relacionado con IGF-1.

El IGF-1 es un factor de crecimiento estimulado por la hormona del crecimiento. En el sistema nervioso central, el IGF-1 es producido por los dos tipos principales de células cerebrales: las neuronas y la glía.

El IGF-1 en el cerebro es fundamental tanto para el desarrollo normal como para que la Trofinetida y el NNZ-2591 imiten la función natural de GPE y cGP en el cerebro. Pequeñas modificaciones dan como resultado que los fármacos tengan una vida media aumentada en la circulación, una mejor estabilidad para un almacenamiento y envío más prolongados y más fáciles, y la idoneidad para su uso como medicamento oral, mientras que las moléculas naturales y el IGF-1 en sí solo pueden administrarse por inyección.

Mientras que la mayoría de los medicamentos suelen ejercer un efecto específico sobre un objetivo específico, la trofinetida y el NNZ-2591 ejercen varios efectos que, en conjunto, pueden ayudar a controlar o normalizar los procesos biológicos anormales en el cerebro.

Aunque diferentes afecciones (lesión cerebral, trastornos del neurodesarrollo y enfermedades neurodegenerativas) pueden provocar síntomas y resultados muy diferentes, muchas comparten características patológicas subyacentes comunes. Estos incluyen inflamación, sobreactivación de microglía, disfunción de las sinapsis (las conexiones entre las neuronas a través de las cuales se transmite la información) y niveles reducidos de IGF-1.

En otras palabras, se considera que las enfermedades y condiciones que se manifiestan de manera diferente surgen de una patología similar a nivel celular y molecular.

En modelos de mutaciones genéticas que causan trastornos del neurodesarrollo, incluidos el síndrome de Rett (MeCP2), el síndrome de X frágil (Fmr1) y el síndrome de Phelan-McDermid (Shank3), el tratamiento con GPE y cGP, o sus análogos trofinetida y NNZ-2591, ha corrigió las siguientes cuatro características patológicas distintivas para restaurar el equilibrio natural de la función cerebral:

  • Inflamación: La inflamación en el cerebro (neuroinflamación) es quizás la característica patológica más común de los trastornos del SNC. Gran parte es el resultado de la producción excesiva de moléculas llamadas citocinas inflamatorias. Estos son prominentes en lesiones cerebrales, trastornos del neurodesarrollo como los síndromes de Rett y X frágil, así como autismo, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson e incluso el llamado envejecimiento «normal».La neuroinflamación ejerce un estrés significativo sobre las células cerebrales. El estrés puede interrumpir los procesos celulares normales, como la señalización de información, aumentar los requisitos de energía más allá de la capacidad de las células para satisfacer sus necesidades metabólicas, alterar las funciones eléctricas que pueden provocar convulsiones y otras anomalías e incluso provocar la muerte celular prematura. En modelos animales que van desde lesiones cerebrales y accidentes cerebrovasculares hasta el síndrome de X frágil y el deterioro cognitivo asociado con la edad, la trofinetida y el NNZ-2591 han demostrado la capacidad de reducir significativamente los niveles de citocinas inflamatorias. Esto ha dado como resultado una mejora en una amplia gama de síntomas que incluyen convulsiones postraumáticas, ansiedad, deterioro de la memoria e hiperactividad.
  • Sobreactivación de la microglía: La microglía son las células inmunitarias residentes en el cerebro. Alguna vez se pensó que cumplían principalmente una función centinela, respondiendo a la infección y a las células dañadas rodeándolas y eliminándolas, ahora se sabe que desempeñan un papel central en el mantenimiento de las sinapsis durante el desarrollo y en los cerebros maduros al podar las dendritas, las muchas pequeñas extensiones de las neuronas. que forman sinapsis. La microglía también es una fuente clave de IGF-1.Debido a esta amplia función de mantenimiento, se les ha llamado apropiadamente los «jardineros constantes» del cerebro. La microglía no solo se activa en respuesta a infecciones y lesiones. También son activados por la inflamación que acompaña a la lesión cerebral aguda y las condiciones crónicas. En este estado activado, no solo pierden su capacidad para realizar eficazmente su función normal en el mantenimiento sináptico, sino que también producen más citocinas inflamatorias que pueden agravar aún más el daño a las neuronas y otras células cerebrales.Se ha demostrado que la trofinetida y el NNZ-2591 normalizan la biología y la función microgliales en condiciones agudas y crónicas. La restauración de la actividad microglial normal ha dado como resultado una estructura sináptica mejorada, así como la corrección del desequilibrio en la señalización sináptica y la comunicación de célula a célula. Esto ha llevado a la reversión de síntomas como problemas de memoria, ansiedad, hiperactividad y comportamiento social comprometido.
  • Disfunción de sinapsis: Las neuronas se comunican entre sí mediante señales químicas y eléctricas transmitidas a través de sinapsis. La función sináptica normal es esencial para una función cerebral saludable y es la base de la memoria, la cognición, el comportamiento y otras actividades cerebrales. La función sináptica normal requiere que las dendritas (parte de las neuronas) que forman las sinapsis se formen adecuadamente, así como que las señales excitatorias e inhibidoras se mantengan en equilibrio.Cuando la estructura dendrítica y la señalización sináptica son anormales, prácticamente todas las actividades cerebrales pueden verse afectadas negativamente. La disfunción sináptica se ha identificado como una característica central de muchas afecciones, incluidas las lesiones cerebrales agudas, los trastornos del neurodesarrollo y las enfermedades neurodegenerativas.

    Por ejemplo, en el síndrome de Rett, las dendritas son escasas e inmaduras, mientras que en el síndrome de X frágil, la ramificación dendrítica es excesiva (aunque las dendritas también son inmaduras). La trofinetida aumenta la longitud y la ramificación de las dendritas en un modelo de síndrome de Rett mientras aumenta la poda del exceso de ramificación en un modelo de síndrome de X frágil.

    En modelos de síndrome de X frágil y síndrome de Phelan-McDermid, NNZ-2591 normalizó un nivel excesivo de enzima ERK activada (pERK), que se ha implicado en la señalización sináptica anormal.

  • Niveles reducidos de IGF-1: Se ha informado que los niveles de IGF-1 en el cerebro están deprimidos en una serie de condiciones, particularmente en los síndromes de Rett y X frágil y lesiones cerebrales. En estas condiciones, el papel crítico de IGF-1 en el mantenimiento y la reparación de las células cerebrales y las sinapsis se ve afectado.En el modelo X frágil, en el que el nivel de IGF-1 está deprimido, la trofinetida aumentó la cantidad de IGF-1 a niveles normales. Esto estuvo acompañado por una señalización sináptica normalizada y una reversión completa de las anomalías cognitivas y conductuales.

    En un modelo del síndrome de Rett, se informó que el aumento de los niveles de IGF-1 corrige los déficits en las espinas dendríticas y, en células aisladas de pacientes humanos con síndrome de Rett, tanto el IGF-1 como la GPE pueden revertir parcialmente los déficits en la función celular.