La vía CRH, punto de entrada potencial para el tratamiento de la ansiedad en el síndrome de Rett y trastornos relacionados

Un estudio multicéntrico europeo con modelos animales, en el cual participan María Abellán-Álvaro y Carmen Agustín-Pavón, de la Unidad Mixta de Investigación en Neuroanatomía Funcional de la Universitat de València (UV), ha añadido evidencias sobre la vía CRH (hormona liberadora de corticotropina, que controla la liberación de hormonas del estrés) como un punto de entrada potencial para el tratamiento de la ansiedad en el síndrome de Rett -una enfermedad rara que afecta al desarrollo neurológico, principalmente en niñas, y que provoca discapacidad motora e intelectual, pérdida del habla y epilepsia, entre otros síntomas- y trastornos relacionados.

El estudio, liderado por Mónica Santos, del Centro de Neurociencia y Biología Celular de la Universidad de Coímbra (Portugal) y con la colaboración de Oliver Stork, de la Universidad Otto von Guericke de Magdeburgo (Alemania), se ha publicado en la revista Journal of Neurodevelopmental Disorders y ha contado con la financiación de las Ayudas FinRett 2019 para la Investigación del Síndrome de Rett, la Foundación Jérôme Lejeune, y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España.

El proyecto, la primera investigación que aborda las consecuencias de manipulaciones tempranas estresantes en el modelo de Rett, pretendía profundizar en los factores que contribuyen a las alteraciones en la ansiedad que padecen las niñas y mujeres este síndrome, con el objetivo de encontrar nuevas dianas terapéuticas para la mejora de los síntomas. Para ello, se ha analizado en ratones la interacción del estrés durante la primera infancia con la deficiencia del gen MECP2 -las mutaciones en el mismos son la principal causa del síndrome de Rett-, y así conocer las consecuencias de ambos factores sobre la expresión de la ansiedad durante la adolescencia.

El estudio, realizado en hembras jóvenes de ratón deficientes para el gen MECP2, ha confirmado que estos animales muestran alteraciones muy significativas en la expresión del comportamiento ansioso, al compararlas con hembras sanas, pese a ser consideradas todavía presintomáticas. Estas alteraciones en el comportamiento ansioso fueron similares a las mostradas por ratones sanos a los que se sometió a un estrés temprano moderado, separándolas durante tres horas al día de sus madres mientras fueron lactantes.

De esta manera, se confirma el papel clave del gen MECP2 durante el desarrollo postnatal en alteraciones posteriores en el comportamiento de ansiedad. “Tanto los animales MECP2-deficientes como sus controles sanos a los que se sometió a separación materna durante la primera infancia mostraron, durante la realización de una prueba que induce ansiedad en una edad comparable a la adolescencia humana, un menor comportamiento ansioso y una menor activación de las neuronas que segregan hormona liberadora de corticotropina (CRH, que controla la liberación de hormonas del estrés)”, apunta Agustín-Pavón, doctora en Neurociencias por la UV y profesora del Departamento de Biología Celular, Biología Funcional y Antropología Física, que también incide en que “estos resultados muestran que el sistema neuroendocrino de control del estrés se ve alterado tanto por la deficiencia en MECP2 como por las condiciones adversas durante el desarrollo temprano”.

Implicaciones

Los datos han confirmado la vía CRH como un punto de entrada potencial para el tratamiento de la ansiedad en el síndrome de Rett y trastornos relacionados. Es importante resaltar que el estudio se ha realizado en hembras, un modelo más cercano a la enfermedad humana, que afecta muy mayoritariamente a niñas y mujeres. “Muchos de los estudios que se realizan en el modelo en ratón utilizan exclusivamente machos”, añade Agustín-Pavón.

A partir de estos resultados, se vislumbran nuevas investigaciones. “En nuestro caso, tenemos un proyecto financiado por el Ministerio de Ciencia, del cual soy investigadora principal, que investigará el efecto del estrés temprano en la maduración neural postnatal, que recientemente mostramos que se encuentra alterada en este modelo (ref Martínez-Rodríguez E, Martín-Sánchez A, Coviello S, Foiani C, Kul E, Stork O, Martínez-García F, Nacher J, Lanuza E, Santos M, Agustín-Pavón C. Lack of MeCP2 leads to region-specific increase of doublecortin in the olfactory system. Brain Struct Funct. 2019 May;224(4):1647-1658. doi: 10.1007/s00429-019-01860-6.)”, comenta Agustín-Pavón. Una vez establecidas nuevas dianas terapéuticas, “el objetivo último es revertir los síntomas mediante una aproximación farmacológica o una combinación de manipulación ambiental y farmacológica”.