La Trofinetida (també coneguda com a NNZ-2566) i el NNZ-2591, són anàlegs sintètics de glipromat (“GPE“) i glicina-prolina cíclica (“cGP“) respectivament, cadascun dels quals es produeix naturalment al cervell i està relacionat amb IGF-1.

L’IGF-1 és un factor de creixement estimulat per l’hormona del creixement. Al sistema nerviós central, l’IGF-1 és produït pels dos tipus principals de cèl·lules cerebrals: les neurones i la glia.

L’IGF-1 al cervell és fonamental tant per al desenvolupament normal com perquè la Trofinetida i l’NNZ-2591 imitin la funció natural de GPE i cGP al cervell. Petites modificacions donen com a resultat que els fàrmacs tinguin una vida mitjana augmentada en la circulació, una millor estabilitat per a un emmagatzematge i enviament més prolongats i més fàcils, i la idoneïtat per al seu ús com a medicament oral, mentre que les molècules naturals i l’IGF- 1 en si només es poden administrar per injecció.

Mentre que la majoria dels medicaments solen exercir un efecte específic sobre un objectiu específic, la trofinetida i l’NNZ-2591 exerceixen diversos efectes que, en conjunt, poden ajudar a controlar o normalitzar els processos biològics anormals al cervell.

Tot i que diferents afeccions (lesió cerebral, trastorns del neurodesenvolupament i malalties neurodegeneratives) poden provocar símptomes i resultats molt diferents, moltes comparteixen característiques patològiques subjacents comunes. Aquests inclouen inflamació, sobreactivació de microglia, disfunció de les sinapsis (les connexions entre les neurones a través de les quals es transmet la informació) i nivells reduïts de IGF-1.

En altres paraules, es considera que les malalties i les condicions que es manifesten de manera diferent sorgeixen d’una patologia similar a nivell cel·lular i molecular.

En models de mutacions genètiques que causen trastorns del neurodesenvolupament, incloses la síndrome de Rett (MeCP2), la síndrome de X fràgil (Fmr1) i la síndrome de Phelan-McDermid (Shank3), el tractament amb GPE i cGP, o els seus anàlegs trofineti i NNZ-2591, ha corregit les següents quatre característiques patològiques distintives per restaurar l’equilibri natural de la funció cerebral:

  • Inflamació: La inflamació al cervell (neuroinflamació) és potser la característica patològica més comuna dels trastorns del SNC. Gran part és el resultat de la producció excessiva de molècules anomenades citocines inflamatòries. Aquests són prominents en lesions cerebrals, trastorns del neurodesenvolupament com les síndromes de Rett i X fràgil, així com autisme, malalties neurodegeneratives com l’Alzheimer i el Parkinson i fins i tot l’anomenat envelliment “normal”.La neuroinflamació exerceix un estrès significatiu sobre les cèl·lules cerebrals. L’estrès pot interrompre els processos cel·lulars normals, com la senyalització d’informació, augmentar els requisits d’energia més enllà de la capacitat de les cèl·lules per satisfer les necessitats metabòliques, alterar les funcions elèctriques que poden provocar convulsions i altres anomalies i fins i tot provocar la mort cel·lular prematura. En models animals que van des de lesions cerebrals i accidents cerebrovasculars fins a la síndrome de X fràgil i el deteriorament cognitiu associat amb l’edat, la trofinetida i l’NNZ-2591 han demostrat la capacitat de reduir significativament els nivells de citocines inflamatòries. Això ha donat com a resultat una millora en una àmplia gamma de símptomes que inclouen convulsions posttraumàtiques, ansietat, deteriorament de la memòria i hiperactivitat.
  • Sobreactivació de la microglia: La microglia són les cèl·lules immunitàries residents al cervell. Alguna vegada es va pensar que complien principalment una funció sentinella, responent a la infecció ia les cèl·lules danyades envoltant-les i eliminant-les, ara se sap que tenen un paper central en el manteniment de les sinapsis durant el desenvolupament i en els cervells madurs en podar les dendrites, les moltes petites extensions de les neurones. que formen sinapsi. La microglia també és una font clau d’IGF-1.A causa d’aquesta àmplia funció de manteniment, se’ls ha anomenat apropiadament els “jardiners constants” del cervell. La microglia no només s’activa en resposta a infeccions i lesions. També són activats per la inflamació que acompanya la lesió cerebral aguda i les condicions cròniques. En aquest estat activat, no només perden la capacitat per realitzar eficaçment la seva funció normal en el manteniment sinàptic, sinó que també produeixen més citocines inflamatòries que poden agreujar encara més el dany a les neurones i altres cèl·lules cerebrals. S’ha demostrat que la trofinetida i el NNZ-2591 normalitzen la biologia i la funció microglials en condicions agudes i cròniques. La restauració de l’activitat microglial normal ha donat com a resultat una estructura sinàptica millorada, així com la correcció del desequilibri en la senyalització sinàptica i la comunicació de cèl·lula a cèl·lula. Això ha portat a la reversió de símptomes com a problemes de memòria, ansietat, hiperactivitat i comportament social compromès.
  • Disfunció de sinapsi: Les neurones es comuniquen entre si mitjançant senyals químics i elèctrics transmesos a través de sinapsi. La funció sinàptica normal és essencial per a una funció cerebral saludable i és la base de la memòria, la cognició, el comportament i altres activitats cerebrals. La funció sinàptica normal requereix que les dendrites (part de les neurones) que formen les sinapsis es formin adequadament, així com que els senyals excitatoris i inhibidors es mantinguin en equilibri.Quan l’estructura dendrítica i la senyalització sinàptica són anormals, pràcticament totes les activitats cerebrals es poden veure afectades negativament. La disfunció sinàptica s’ha identificat com a característica central de moltes afeccions, incloses les lesions cerebrals agudes, els trastorns del neurodesenvolupament i les malalties neurodegeneratives.Per exemple, a la síndrome de Rett, les dendrites són escasses i immadures, mentre que a la síndrome de X fràgil, la ramificació dendrítica és excessiva (encara que les dendrites també són immadures). La trofinetida augmenta la longitud i la ramificació de les dendrites en un model de síndrome de Rett mentre augmenta la poda de l’excés de ramificació en un model de síndrome de X fràgil.

    En models de síndrome de X fràgil i síndrome de Phelan-McDermid, NNZ-2591 va normalitzar un nivell excessiu d’enzim ERK activat (pERK), que s’ha implicat en la senyalització sinàptica anormal.

  • Nivells reduïts d’IGF-1: S’ha informat que els nivells d’IGF-1 al cervell estan deprimits en una sèrie de condicions, particularment a les síndromes de Rett i X fràgil i lesions cerebrals . En aquestes condicions, el paper crític d’IGF-1 en el manteniment i la reparació de les cèl·lules cerebrals i les sinapsis es veu afectat.Al model X fràgil, en què el nivell d’IGF-1 està deprimit, la trofinetida va augmentar la quantitat d’IGF-1 a nivells normals. Això va estar acompanyat per una senyalització sinàptica normalitzada i una reversió completa de les anomalies cognitives i conductuals.En un model de la síndrome de Rett, es va informar que l’augment dels nivells d’IGF-1 corregeix els dèficits a les espines dendrítiques i, en cèl·lules aïllades de pacients humans amb síndrome de Rett, tant l’IGF-1 com la GPE poden revertir parcialment els dèficits a la funció cel·lular.